Sử dụng thuật toán học máy, các nhà nghiên cứu của Học viện Kỹ thuật MIT đã tìm ra một hợp chất kháng sinh mới có thể tiêu diệt nhiều loài vi khuẩn kháng kháng sinh.

Mô hình máy tính này có thể sàng lọc hơn một trăm triệu hợp chất hóa học trong vài ngày, được thiết kế để chọn ra các loại kháng sinh tiềm năng tiêu diệt vi khuẩn bằng các cơ chế khác với các loại thuốc hiện có.

Các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy loại thuốc mới được gọi là halicin có khả năng diệt được nhiều chủng vi khuẩn. Halicin có thể ngăn chặn sự phát triển kháng kháng sinh ở E. coli.

Các nhà nghiên cứu cũng xác định được một số ứng viên kháng sinh đầy triển vọng khác. Họ tin rằng mô hình này cũng có thể được sử dụng để bào chế các loại thuốc mới dựa trên những gì nó học về cấu trúc hóa học.

Luồng sinh khí mới

Trong vài thập kỷ qua rất ít loại kháng sinh mới được phát triển, hầu hết các thuốc kháng sinh mới được cấp phép gần đây đều là các biến thể chỉ khác đôi chút các loại thuốc hiện có. Các phương pháp hiện dùng để thẩm tra kháng sinh mới thường rất tốn kém, đòi hỏi đầu tư thời gian đáng kể và thường bị giới hạn trong tổ hợp hoá học hạn hẹp.

Theo giáo sư James Collins của Viện Kỹ thuật Y tế và Khoa học (IMES) thuộc MIT, cuộc khủng hoảng kháng kháng sinh đang gia tăng do sự gia tăng các mầm bệnh kháng với kháng sinh hiện có và do sự hụt hơi của ngành công nghệ sinh học và dược phẩm.

Để tìm các hợp chất hoàn toàn mới, Collins đã hợp tác với giáo sư Regina Barzilay của Phòng thí nghiệm Khoa học Máy tính và Trí tuệ nhân tạo (CSAIL) thuộc MIT, giáo sư Tommi Jaakkola và các sinh viên Kevin Yang, Kyle Swanson và Wengong Jin, những người trước đây đã phát triển các mô hình học máy có thể được huấn luyện để phân tích cấu trúc phân tử của các hợp chất và đối chiếu với các đặc điểm cụ thể, chẳng hạn như khả năng diệt vi khuẩn.

Ý tưởng sử dụng các mô hình máy tính dự đoán để sàng lọc thông qua mô phỏng không phải là mới, nhưng cho đến nay các mô hình này không đủ chính xác để thúc đẩy việc khám phá loại thuốc mới.

Ở đây, các nhà nghiên cứu MIT đã thiết kế mô hình tìm kiếm các tính năng hóa học giúp cho các phân tử tiêu diệt vi khuẩn E. coli hiệu quả. Họ dùng khoảng 2.500 phân tử để huấn luyện mô hình, bao gồm khoảng 1.700 loại thuốc được FDA (Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ) cấp phép và 800 sản phẩm tự nhiên với cấu trúc và hoạt tính sinh học đa dạng.

Sau khi được huấn luyện, mô hình được thử nghiệm trên thư viện có khoảng 6.000 hợp chất  của Trung tâm bào chế thuốc thuộc Viện Broad. Mô hình này đã chọn ra một phân tử được dự đoán là có hoạt tính kháng khuẩn mạnh và có cấu trúc hóa học khác với bất kỳ loại kháng sinh nào hiện có. Sử dụng một mô hình học máy khác, phân tử này được xác định có độc tính thấp đối với tế bào người.

Phân tử này được đặt tên là halicin, theo tên hệ thống AI hư cấu trong bộ phim “2001: A Space Odyssey”, trước đây từng được xem xét để bào chế thuốc trị tiểu đường. Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm nó với hàng chục chủng vi khuẩn được phân lập từ bệnh nhân và nuôi trong phòng thí nghiệm và phát hiện ra rằng nó có thể tiêu diệt nhiều loại kháng thuốc, bao gồm Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii và Mycobacterium tuberculosis. Thuốc này có tác dụng chống lại mọi vi khuẩn thử nghiệm, ngoại trừ Pseudomonas aeruginosa, một mầm bệnh phổi khó điều trị.

Để kiểm tra hiệu quả của halicin ở động vật sống, các nhà nghiên cứu đã dùng nó để điều trị cho những con chuột bị nhiễm A. baumannii, một loại vi khuẩn đã lây nhiễm nhiều lính Mỹ đóng quân ở Iraq và Afghanistan. Chủng A. baumannii mà họ sử dụng có khả năng kháng tất cả các loại kháng sinh đã biết, nhưng việc sử dụng thuốc mỡ chứa halicin đã loại bỏ hoàn toàn các bệnh nhiễm trùng trong vòng 24 giờ.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu phát hiện E. coli không phát triển bất kỳ sự đề kháng nào với halicin trong thời gian điều trị 30 ngày. Ngược lại, vi khuẩn bắt đầu phát triển đề kháng với kháng sinh ciprofloxacin trong vòng một đến ba ngày và sau 30 ngày vi khuẩn này kháng ciprofloxacin gấp 200 lần so với lúc bắt đầu thí nghiệm.

Các nhà nghiên cứu có kế hoạch theo đuổi các nghiên cứu sâu hơn về halicin, hợp tác với một công ty dược phẩm hoặc tổ chức phi lợi nhuận, với hy vọng phát triển nó để sử dụng cho con người.

Tối ưu hoá phân tử

Sau khi xác định halicin, các nhà nghiên cứu còn sử dụng mô hình để sàng lọc hơn 100 triệu phân tử được chọn từ cơ sở dữ liệu ZINC15, một bộ sưu tập trực tuyến khoảng 1,5 tỷ hợp chất hóa học. Sàng lọc này, chỉ mất ba ngày, đã xác định 23 ứng viên có cấu trúc không giống với các loại kháng sinh hiện có và được dự đoán là không độc hại với tế bào người.

Trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm chống lại năm loài vi khuẩn, các nhà nghiên cứu phát hiện tám trong số các phân tử trên có hoạt động kháng khuẩn, và hai trong số đó đặc biệt kháng khuẩn mạnh mẽ. Các nhà nghiên cứu hiện có kế hoạch kiểm tra các phân tử này kỹ hơn và cũng sàng lọc thêm cơ sở dữ liệu ZINC15.

Các nhà nghiên cứu cũng có kế hoạch sử dụng mô hình để bào chế kháng sinh mới và tối ưu hóa các phân tử hiện có. Ví dụ, họ có thể huấn luyện mô hình để thêm các tính năng làm cho một loại kháng sinh cụ thể chỉ nhắm vào một số vi khuẩn nhất định, ngăn chặn nó tiêu diệt vi khuẩn có lợi trong đường tiêu hóa của bệnh nhân.

Công trình đột phá này cho thấy sự thay đổi mô hình trong phát triển kháng sinh và phát triển thuốc nói chung. Vượt ra ngoài màn hình máy tính, phương pháp này sẽ cho phép sử dụng kỹ thuật học máy ở tất cả các giai đoạn phát triển kháng sinh, từ khám phá đến cải thiện hiệu quả và độc tính thông qua sửa đổi thuốc và hóa dược.

P.Uyên

Xem thêm